Hans Clevers, cientista biomédico: "Se eu tivesse câncer de cólon, eu poderia cultivar meu próprio tumor, testá-lo com medicamentos e ver qual deles o elimina."

O desenvolvimento de alguns medicamentos passou por uma transformação nesta década. Até então, os ensaios pré-clínicos dependiam principalmente de culturas de células bidimensionais e modelos animais, que muitas vezes não conseguiam replicar com precisão a biologia humana. Desde 2023, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA não exige testes em animais, graças em parte aos organoides , que o Professor Hans Clevers (Eindhoven, Holanda, 68 anos), Professor de Genética Molecular da Universidade de Utrecht, pesquisa desde o início do século. Na semana passada, ele foi agraciado com o Prêmio ABARCA, o Prêmio Internacional Dr. Juan Abarca de Ciências Médicas. Ele se encontrou com o EL PAÍS em um hotel localizado no centro de Madri.

Pergunta. Vamos começar pelo básico: o que é um organoide?

Resposta: Como o nome sugere, é algo que se assemelha a um órgão. São realmente muito pequenos. Criamos organoides a partir de células-tronco em uma placa de cultura. Eles crescem constantemente, se dividem em pequenos fragmentos, crescem novamente, se dividem novamente e replicam as principais funções e características de um órgão. Por exemplo, se eu extrair células-tronco de um fígado, crio um organoide hepático com as principais funções do fígado. Se fosse um pulmão, teria as funções do pulmão.

P: Como são criados?

R. Colocamos as células-tronco no ambiente certo , onde elas se sentem confortáveis ​​e começam a se desenvolver completamente. Para cada tecido, geralmente precisamos de três ou quatro componentes adicionais. Por exemplo, para a próstata, precisamos adicionar testosterona. Para o tecido mamário, estrogênio. Depois que você entende isso, é fácil: você pega um pouco de tecido, corta em pequenos pedaços, coloca em um gel para que tenha três dimensões e, em seguida, adiciona os fatores de crescimento. É assim que você cria o organoide.

P: Vocês trabalham com organoides de todos os órgãos?

R: Sim, nós as descobrimos originalmente no intestino, onde a mucosa intestinal se autorrenova mais rapidamente. Toda semana, todo o interior do intestino é substituído por células-tronco. Descobrimos que elas eram muito especiais por causa de sua hiperatividade. Isso nos levou a tentar cultivá-las, e foi assim que criamos os mini-intestinos, os organoides intestinais. Depois, percebemos que, na verdade, é possível fazer isso com qualquer órgão, experimentando um pouco com as condições. Existem alguns órgãos que não podemos cultivar, como o cérebro, o músculo cardíaco, a retina e a parte posterior do olho, porque são tecidos que não possuem células-tronco.

P: Muitas das etapas de desenvolvimento de medicamentos que utilizam outras plataformas, animais e linhagens celulares podem ser substituídas por esses modelos de organoides humanos. Isso poderia significar o fim dos testes em animais ?

R. É o que algumas pessoas pensam. A FDA [Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA] propôs que paremos de usá-los nos Estados Unidos, que dentro de cinco anos não poderemos mais usar animais para o desenvolvimento de medicamentos de moléculas grandes, que representam aproximadamente metade de todos os medicamentos. Acho isso otimista demais. Além disso, a força dos organoides, mas também sua fraqueza, é que eles são muito simples.

P: A interação não pode ser verificada no organismo inteiro.

R. Exatamente. Se um medicamento precisa ser absorvido pelo intestino, chegar ao fígado, ser modificado e então chegar ao cérebro e exercer seu efeito, como você modela isso? Com ​​três organoides? Mas como eles estão conectados? Efeitos surpreendentes e inesperados de medicamentos frequentemente ocorrem em órgãos que nunca foram observados antes. Acho que os organoides podem nos ajudar a ser mais específicos e seguros, mas duvido que algum dia nos livraremos completamente dos animais.

P: Há alguma doença para a qual essa tecnologia se mostre particularmente promissora?

R. Sim, câncer. Numerosos estudos estão em andamento que nos permitem pegar tecido saudável de pulmão, fígado ou intestino e, usando a CRISPR , transformá-lo em tecido canceroso. Organoides podem ser criados a partir de tumores — praticamente qualquer tumor humano. Com eles, podemos testar medicamentos e usá-los para medicina personalizada. Se eu tivesse câncer de cólon, eu poderia cultivar meu próprio tumor, testá-lo com vários medicamentos contra o câncer e ver qual deles elimina as células tumorais. Também temos usado essa técnica na fibrose cística . Usamos nos Países Baixos há cerca de 10 anos. Criamos organoides e, se eles respondessem bem, o paciente podia ser tratado. Era um processo simples: se o organoide indicasse que funcionaria, funcionava no paciente.

P: É usado rotineiramente para essa doença?

R: Sim. A Holanda tem cerca de 18 milhões de habitantes, aproximadamente um terço da população da Espanha. Temos 1.500 pacientes com fibrose cística e 50 novos casos surgem a cada ano. Portanto, os números são muito pequenos. E eles são tratados em poucos centros, onde os médicos são altamente especializados e entendem de organoides. Por isso, foi bastante fácil, porque podíamos fazer tudo manualmente. O mesmo pode ser feito com o câncer. Hoje, esse processo é realizado manualmente por pessoal altamente especializado e pode levar de quatro a seis semanas. Várias empresas estão projetando máquinas e instrumentos que permitem que o procedimento seja realizado muito mais rapidamente, em pequena escala e com apenas o apertar de alguns botões, para que qualquer técnico possa usá-los em um laboratório padrão. A diferença é que, para a fibrose cística, não havia alternativas. Foi uma decisão fácil para as autoridades regulatórias. Mas para o câncer, já existem muitos tratamentos realmente bons. Então, se você propõe um tratamento melhor, precisa validá-lo. E isso também precisa ser aceito pelo FDA, pela EMA [Agência Europeia de Medicamentos] e pelos médicos. Portanto, exige muito trabalho. É um processo contínuo, mas muito mais lento.

P: Quais tipos de câncer podem se beneficiar mais com essa tecnologia?

A. Os tipos de câncer mais comuns são o de pulmão, o de mama e o de cólon. Organoides estão sendo pesquisados ​​para todos esses tipos de câncer, bem como para o de fígado e o de estômago.

P: E o que falta para que isso chegue à prática hospitalar?

A: Quando você não responde ao tratamento de primeira linha, nem ao de segunda ou terceira, o médico geralmente tem alguma margem de manobra para começar a usar outras opções. Nesses casos, organoides podem ser utilizados.

P: Você acha que isso acontecerá em um futuro próximo?

R: Sim, mas precisamos das máquinas que várias empresas estão desenvolvendo. Com elas, organoides podem ser criados e medicamentos administrados a eles. Por exemplo, para câncer de cólon, existem talvez oito medicamentos que podem ser administrados a um paciente. Basicamente, a máquina pegaria o tecido do paciente, o converteria em organoides, os testaria com esses medicamentos e forneceria um resultado.

P: No câncer infantil, com menos opções terapêuticas , isso poderia ser muito útil.

R: Sim, existem tipos de câncer muito raros; às vezes, apenas um caso é registrado por ano em todo o país. É por isso que agora todos acabam em um único centro. Criamos organoides e, com eles, podemos aprender, já que não conhecemos o tratamento adequado para esses pacientes devido à sua raridade. E, geralmente, são tumores mortais que devastam as crianças pequenas que sofrem com eles. É por isso que usamos organoides para inspirar os médicos. Existem medicamentos que não podem ser testados em crianças porque são muito poucas, mas podem ser testados em organoides.

P: Existe alguma pesquisa que você esteja fazendo que te deixe particularmente animado(a)?

R. No nosso hospital de oncologia pediátrica, estamos criando biobancos de tumores muito raros, para os quais basicamente não sabemos qual tratamento administrar a esses pacientes. Assim, teremos 10 casos de uma doença específica e 10 de outra, acumulados ao longo de vários anos. E então poderemos começar a realizar ensaios clínicos. Porque existem centenas de medicamentos contra o câncer que nunca foram testados nessas crianças, mas podem ser testados nos organoides. Então, isso é algo que me interessa muito entender: esses cânceres raros da infância , como eles se originam e o que pode ser feito a respeito.

Também estamos trabalhando intensamente com células intestinais. O Ozempic é baseado em um hormônio produzido por um tipo de célula altamente especializado, mas existem aproximadamente 20 outros hormônios produzidos no intestino. Quando comemos, esses hormônios começam a ser secretados, suprimindo a fome, e a insulina é liberada. Esse processo nunca havia sido estudado a fundo antes. Agora estamos fazendo isso com organoides e, talvez em alguns anos, teremos uma compreensão muito mais específica que nos permitirá criar medicamentos mais precisos. Também fizemos progressos significativos em doenças infecciosas.

P: Por exemplo?

R. Um caso interessante é o da COVID-19. Dois meses após seu surgimento na Europa, demonstramos que ela afetava não apenas os pulmões, mas também os intestinos, por meio do uso de hormônios, graças aos organoides humanos que estávamos utilizando. Então, as pessoas começaram a falar sobre a hidroxicloroquina, que funcionava em linhagens celulares padrão em laboratórios de virologia. É por isso que ela se tornou tão popular. Mas ela não funciona em pacientes. E também não funciona em organoides. Portanto, se os laboratórios de virologia tivessem analisado os organoides, poderíamos ter dito: "Não, isso nunca vai funcionar."

P: Experimentar com vírus animais que têm potencial para infectar humanos poderia ajudar a prevenir uma nova pandemia?

A. Muitos vírus vêm de morcegos. Podemos criar organoides de morcegos e fazer experiências com eles, mas os governos têm receio de o fazer porque podem ocorrer erros e os vírus podem, acidentalmente, infectar humanos.